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KRAS行业深度报告（下）：云深方知归处
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KRAS行业深度报告（下）：云深方知归处 尽管G12V、G12D突变与G12C相比仅有一个氨基酸的区别，但是G12V、G12D的构象并不存在可供小分子结合的口袋，因此靶向G12C口袋的策略在G12V和G12D突变的KRAS蛋白上行不通，对于不同突变亚型需要采取不同靶向策略。 REVOLUTION MEDICINES开创性地开发了“三复合物”平台:通过一个伴侣蛋白(亲环蛋白A)与靶蛋白形成复合物，从而人为地创造出一个口袋供小分子抑制剂结合上去，形成一个“靶蛋白-小分子抑制剂-伴侣蛋白”的三复合物。小分子可以直接抑制RAS(ON)蛋白，伴侣蛋白结合上去也可以在空间结构上阻正RAS(ON)蛋白与下游效应蛋白结合、从而抑制下游信号传导。 另一条RAS抑制思路是通过阻逼RAS蛋白与上游(如SOS)及下游效应蛋白(如RAF、MEK等)的结合，来抑制突变型RAS蛋白引起的下游通路的过度激活，从而达到抑癌作用。 以SOS：RAS抑制剂为例，研究者发现DCAI口袋是SOS1与RAS结合的关键位点。DCAl可以微弱抑制由SOS1蛋白介导的RAS核苷酸交换，共晶分析显示DCAI结合在KRAS的α2螺旋以及β折叠中间的一个口袋上，这个口袋也被称为DCAI口袋，结合在这个口袋的小分子可以抑制RAS和SOS1蛋白的结合，从而抑制SOS1介导的RAS由结合GDP向GTP的转化，将RAS锁定在GDP结合的失活态。代表药物如Boehringer的BI 2852。 【更多详情，请下载：KRAS行业深度报告（下）：云深方知归处】
详情描述
G12v (21%)是NSCLC中发生频率仅次于G12C ( 42%)的驱动基因，其次是G12D ,占到17%，G12V+G12D合计占到38%;而在胰腺癌和子宫内膜癌中，G12V发生比例仅次于G12D，排在第二位；在所有KRAS突变患者中，G12V发生比例占到22.1%,仅次于G12D(23.9%);两者共计占据所有KRAS突变亚型的46%。
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